Después de sosegar la rebelión de indígenas en 1732 en el Real de Minas de Guanajuato; ocho años más tarde, José de Escandón y Helguera sería nombrado Teniente de Capitán General de la Sierra Gorda y sus fronteras.

Con éste título regresaría a Querétaro en 1749 a apaciguar una sublevación indígena.

Escandón lograría liberar al Nuevo Reyno de León y las Fronteras del Pánuco, Tampico, Villa de Valles, Guadalcázar y Charcas de las hostilidades de los chichimecas.

Respaldado por su trayectoria militar en favor de la corona española, Escandón presentó plano, situación y circunstancias de toda la Costa del Seno Mexicano, propuso el poblamiento, el que seria aceptado por el conde de Revillagigedo, al tiempo que le dio el título de Lugarteniente y le subordinó los Gobernadores, Capitanes Generales y demás justicias de las fronteras de la Sierra Gorda y Costa del Seno Mexicano.

Luego de una exploración detallada efectuada en 1747, visitó Tula, Palmillas y Jaumave, para salir con sus tropas por la boca del Río San Marcos; mientras que otra parte de su gente la puso a explorar las riberas del Guayalejo.

Después de tal acción informó que la tarea de fundar catorce poblaciones con otras tantas misiones o poblados de indios al parejo de ellas, llevaría a palpar resultados en unos tres o cuatro años.

Escandón logró reunir grupos de Querétaro, San Luis, Charcas, Huasteca, Nuevo León y Coahuila, mismos que iniciarían las fundaciones; luego de dotar a Palmillas y Jaumave de autoridades y defensas, el 25 de diciembre de 1748, colocaría la primera piedra de lo que sería la Colonia del Nuevo Santander: estableció la Villa de Llera con cerca de doscientas personas.

El segundo de los poblados fue Güemez, fundado el primer día de 1749, con un poco más de trescientas personas; Padilla se levantó el seis del mismo mes y año; el diecisiete de febrero fundaría Nuevo Santander, la capital de la Provincia del mismo nombre.

Burgos lo fundarían personas de Nuevo León y Coahuila, el veinte de febrero; el cinco de marzo fue erigido Camargo; Reynosa nació el catorce del mismo mes y año a orilla del Río Bravo.

San Fernando se situó el 19 de marzo; luego Altamira el dos de mayo; esta primera entrada del colonizador a la Colonia del Nuevo Santander concluyó con la fundación de Santa Bárbara, hoy Ocampo, el 19 de mayo; las órdenes para que se erigiese Real de los Infante o del Pantano como Villa fueron dadas en el camino de salida rumbo a Querétaro con fecha de veintiseis del mismo mes de mayo, poblado que se formó cerca de una boca-mina y que hoy conocemos como Bustamante.

Escandón se ausentó diez meses. En 1750 reanudó las fundaciones con Soto la Marina, el tres de septiembre; mas tarde tocaría el turno a Villa de Aguayo la actual capital del Estado, con familias de pastores provenientes de Nuevo León, el seis de octubre.

Pocos días después fundó Revilla, actualmente, Nueva Ciudad Guerrero, el 10 de octubre de 1750.

Más tarde levantó la Villa de Escandón, hoy Xicoténcatl, el 15 de marzo de 1751, la que fue abandonada un año y medio después y reinstalada el 18 de diciembre de 1754; La Villa de Hoyos, se fundó el 19 de mayo de 1752, hoy se conoce como villa de Hidalgo: Más tarde se poblaría Santillana, Abasolo, el 26 de diciembre de 1752. Lugar de Mier o Villa de Mier, el seis de marzo de 1753.

Una fundación más fue la establecida en el lugar que hoy ocupa Laredo Texas, el 15 de mayo de 1755. Hasta aquí sumaban veintidós fundaciones hechas por Escandón en la Colonia, todas ellas obedecían medidas y administrativas en bien de la Corona.

Posteriormente se fundaría por sugerencias de José Tienda de Cuervo y del Ingeniero Agustín López de la Cámara Alta, la villa de Cruillas el nueve de mayo de 1776, en el pasaje conocido como Los Encinos el seis de junio en ese mismo año se poblaría la villa y real de San Carlos.

Cuando Escandón se disponía a fundar Croix, hoy Casas, fue llamado a la capital del Virreynato, para que en su ausencia, el Mariscal de Campo Juan Fernando de Palacio y el licenciado José Osorio y Llamas efectuaran investigaciones sobre todo aquello que estuviera en contra del colonizador.

Se encontraron contradicciones. Se condenó a Escandón para que la villa de Croix se fundara bajo su costo; la erección de la villa tuvo lugar el tres de junio de 1770. Poco antes ya existía el poblado de San Nicolás. La última de las fundaciones realizadas durante el período colonial fue presas del Rey, Aldama, en abril de 1790.

Cuando Escandón fue llamado a la capital del Virreynato para que rindiera cuentas, se despediría de su magna obra colonizadora en la Colonia del Nuevo Santander.